背景

• 血友病概述
  • 定义：X连锁先天性出血性疾病，A型缺乏凝血因子VIII，B型缺乏凝血因子IX
  • 标准治疗：重度A型和B型血友病需定期预防性治疗
  • 现存挑战：高治疗负担、突破性出血、关节损伤、生活质量受损
• AAV基因治疗的意义
  • 治疗目标：停止或预防出血，改善临床结局和生活质量
  • 面临挑战：从临床试验过渡到临床实践存在多方面挑战，且有诸多未知因素
  • 指南模式：采用活指南模型（LGM），依据最新证据更新

获批的AAV基因治疗产品

• 已上市产品：治疗A型和B型血友病各有一款产品获批上市，需参考当地监管机构的处方信息
  • 血友病A：Valoctocogene roxaparvovec
  • 血友病B：Etranacogene dezaparvovec
• 未上市产品：Fidanacogene eleparvovec不再进入商业市场，指南修订时已排除相关细节

血友病基因治疗的疗效

• 治疗效果：可实现FVIII或FIX的持续产生，减少或消除预防性输注需求，但个体疗效存在差异，长期保护数据有限
• 疗效指标：包括因子活性水平、年化出血率、因子消耗量、输注率、恢复常规预防治疗情况和生活质量等
• 对比情况：尚未与其他预防性治疗进行头对头分析，现有数据来自临床试验前后对比
• 研究结果
  • 血友病A：Valoctocogene roxaparvovec平均每年减少4.1次出血（83.8%）
  • 血友病B：Etranacogene dezaparvovec平均每年减少2.68次出血（63%）

AAV基因治疗的安全性

• 总体情况：目前临床证据显示安全性可接受，但存在输注相关短期和长期安全问题
• 短期安全性：输注相关过敏反应和超敏反应
• 长期安全性：转氨酶升高、血栓栓塞事件和肝细胞致癌性等理论风险

生活质量与AAV基因治疗

• 积极影响：有望改善血友病患者生活质量，现有证据显示效果持久，患者日常生活积极变化多
  • 具体表现：减少注射次数、改善身体活动、出行和社交生活
• 负面体验：部分患者因皮质类固醇使用有负面体验
• 待研究问题：需更多研究全面了解AAV基因治疗对血友病A和B患者生活质量的改善情况

血友病治疗中心的场地准备

• 中心类型与职责
  • 转诊中心：识别可能受益患者，进行初步评估、提供信息并转诊至给药中心
  • 给药中心：具备培训和基础设施，安全有效完成基因治疗输注过程
  • 随访中心：负责治疗后监测和持续护理
• 综合护理
  • 团队协作：各中心应采用综合护理方法，协作制定沟通计划，明确职责
  • 协调事项：协助患者护理协调，包括筛查、安排、信息共享等，关注多方面特殊事项
• 临床教育与培训
  • 转诊中心：人员接受基因治疗资格和共享决策相关培训
  • 给药和随访中心：人员接受针对中心功能和职责的教育和培训，涵盖多方面关键主题
• 给药中心要求
  • 总体要求：具备必要审批和基础设施，有经验丰富且训练有素的医疗团队，制定标准操作程序（SOPs）
  • 临床药房：确保药房团队具备处理基因治疗产品的能力
• 随访中心要求
  • 总体要求：管理患者短长期护理，制定SOPs和检查表，明确核心医疗团队组成
  • 沟通职责：负责与其他参与随访的医疗人员沟通
• 基因治疗登记处
  • 重要性：有助于收集长期数据，促进连续护理、协作，保护隐私和节约资源
  • 参与建议：给药和随访中心应参与临床数据收集，患者也可输入报告结果
  • 推荐：中心协调参与GTR或相关登记处临床数据收集

共享与知情决策

• 介绍
  • 基因治疗输注前步骤：教育、信息收集、共享决策、评估与准备
  • 信息收集、教育和共享决策的重要性
  • 共享决策的定义与讨论内容：患者与医护团队共同决策
  • 区域差异对决策的影响：医疗、保险、文化等差异
  • 世界血友病联盟（WFH）的共享决策工具：多语言，指导患者决策
  • 制造商的决策辅助工具：含产品特定咨询教育内容
  • 推荐意见11：医疗提供者应与血友病患者进行共享决策
• 患者教育
  • 患者教育的重要性：是共享决策关键组成部分
  • 教育内容与方式：基于最新信息、个性化、贯穿治疗过程
  • 评估患者期望
  • 推荐意见12：使用个性化、最新教育进行共享决策
    • 教育主题：基因治疗过程、监测要求、期望与局限、风险、生活方式改变
    • 可用清单确保覆盖所有主题
• 获得治疗同意
  • 建议在患者参与知情决策过程后获取治疗同意，确保患者有能力、获得必要的个性化信息，并理解基因治疗与替代治疗相比的风险和益处
  • 记录患者教育过程中的所有方面，包括对围输注要求、输注后监测要求和基因治疗后推荐的生活方式选择的承诺
  • 患者应有足够时间理解和审查材料，以确保他们理解并同意治疗计划
  • 推荐意见26：患者参与知情决策后获得治疗同意

基因治疗的资格、筛查和适用性评估

• 介绍
  • 影响资格的因素：可修改与不可修改特征
  • 建立筛查和适用性清单
• 特殊人群的资格考虑
  • 儿童和青少年：目前不适合，安全性和有效性未确立
  • 65岁以上成年人：数据有限，需更多研究
  • 女性：目前获批产品不适用，需研究安全性和有效性
  • 免疫抑制性疾病患者：数据有限，需更多研究
  • 肝功能损害患者：晚期患者排除，轻度患者需研究
  • 肾功能损害患者：研究有限，需更多研究
• 基因治疗的资格
  • 依据处方信息确定资格
  • 与支付方提前沟通
  • 推荐意见13：基于当地监管机构处方信息确定资格
  • 推荐意见14：遵循处方信息中的禁忌、警告和预防措施
  • 推荐意见15：对特定人群使用共享决策评估
  • 推荐意见16：对部分人群暂无足够证据推荐或反对基因治疗
• 筛查和适用性评估
  • 筛查AAV抗体
    • 检测方法与时间
    • 不同血清型抗体情况：血友病A患者阳性则不适合，B患者需共享决策
    • 推荐意见17：按处方信息检测AAV抗体
  • 筛查因子抑制剂
    • 目前临床研究排除情况：基因治疗排除有因子抑制剂患者
    • 进行中的临床试验
    • 推荐意见18：按处方信息检测因子抑制剂
  • 筛查肝脏健康
    • 评估内容与方法：多种检测和影像学技术
    • 禁忌情况与注意事项：检测乙肝和丙肝感染，阳性者不适合治疗
    • 推荐意见19：按处方信息评估基线肝脏健康
    • 推荐意见20：检测乙肝和丙肝感染
  • 评估接受免疫抑制治疗的能力
    • 免疫抑制治疗的必要性
    • 风险因素与注意事项：肥胖、糖尿病等
    • 推荐意见21：评估接受免疫抑制治疗的能力
  • 筛查所有伴随药物
    • 已知药物相互作用情况：部分基因治疗产品有已知或疑似相互作用
    • 推荐意见22：治疗前审查所有当前药物
  • 肌肉骨骼评估
    • 评估内容与作用：物理治疗师指导治疗后情况
    • 推荐意见23：进行肌肉骨骼评估
  • 心理社会支持和评估
    • 评估内容与方式：患者心理和情绪状况
    • 推荐意见24：进行心理/心理社会筛查
    • 推荐意见25：治疗全程和随访有心理健康专业人员支持

围输注期和输注日

• 输注前24小时确认资格和知情同意
  • 与给药中心联系进行评估：患者应在输注开始前至少24小时与给药中心联系，进行最终血液检查、身体评估和确认知情同意
  • 推荐意见27：输注前和出院后24小时与给药中心医疗接触
  • 推荐意见28：输注前进行身体检查和血液检测：评估全血细胞计数、肝功能、近期抑制剂发展和任何潜在的症状
  • 推荐意见29：确认患者满足所有资格标准
  • 推荐意见30：确认患者同意进行基因治疗
• 药物与病情管理
  • 继续常规治疗方案：血友病患者应在输注前和输注期间继续使用常规血友病治疗方案
  • 预防性用药防过敏：不建议在AAV基因治疗输注前常规使用预防性皮质类固醇和其他药物
  • 试验评估安全性
  • 血友病患者应继续按处方使用非禁忌药物来管理其他医疗条件
• 给药
  • 门诊输注流程
  • 医疗团队在场：核心医疗团队应在输注当天全程在给药中心随时待命；至少两名医疗团队成员参与基因治疗产品的给药
  • 遵循用药说明：遵循处方信息中的剂量、给药和输注速率
• 监测与安全
  • 制定监测流程
  • 密切观察体征：至少每15分钟监测患者的生命体征和症状
  • 处理不良反应：发生不良反应时，降低或暂时停止输注，待症状缓解后以推荐速率恢复输注
• 观察与出院
  • 密切监测3小时：输注后至少密切监测和观察患者3小时或根据产品特定建议
  • 备好皮质类固醇：患者出院时应随时获得皮质类固醇，遵医嘱服用
  • 提供治疗总结：若患者在不同中心进行随访，给药中心应提供基因治疗治疗总结和过渡计划

输注后管理

治疗后监测

• 监测内容与时长：对接受AAV基因治疗的血友病患者，建议至少15年监测FVIII/FIX、肝脏健康、抑制剂发展和出血情况
• 因子水平监测：定期评估FVIII/FIX水平，至少遵循处方信息中的时间表
• 谷丙转氨酶监测：定期评估丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，至少遵循处方信息中的时间表
• 抑制剂监测：至少每年监测抑制剂发展情况，持续至少15年
• 出血监测：遵循《世界血友病联盟血友病管理指南》第三版中的建议进行出血监测

停用预防治疗

• 继续预防治疗
• 个体化决策停用：使用共享决策制定（SDM）来确定停用预防治疗的适当时间

输注后安全

• 肝脏健康与免疫抑制：对于ALT水平升高的患者，遵循处方信息进行皮质类固醇治疗
• 血栓事件监测与预防：对于因子水平高于正常的患者，通过共享决策制定评估抗凝治疗的必要性
• 致癌性监测：对于有肝细胞癌风险因素的患者，每6个月进行肝脏超声检查，可联合或不联合甲胎蛋白（AFP）实验室检测
• 不良事件报告：给药中心和随访中心应制定标准操作程序（SOP），向基因治疗注册机构和相关管理机构报告不良事件

基因治疗后血友病管理

• 出血管理：对于从事高风险体育活动的患者，必要时使用补充凝血因子浓缩物使因子水平正常化；对于进行外科手术的患者，必要时使用补充凝血因子浓缩物（CFC）治疗将因子水平提高到适合手术的水平；继续按照《世界血友病联盟血友病管理指南》第三版管理出血
• 肌肉骨骼评估：建议定期由物理治疗师进行肌肉骨骼评估
• 心理社会评估：患者如有需要，可继续获得心理健康或心理社会专业人员的帮助

恢复预防治疗

• 按需恢复预防治疗
• 个体化决策恢复：若因子水平不足以预防出血或低于可接受阈值，建议恢复预防治疗

推荐生活方式

• 保持与治疗中心联系
• 优化肝脏健康
• 避孕
  • 输注后72小时内，血液、精液、唾液、尿液和粪便中可检测到载体DNA，精液中1年后仍可检测到
  • 建议AAV基因治疗后避孕1年
• 血液、血浆或组织捐赠
  • 输注后3年内血液中可检测到载体DNA
  • 不建议捐赠血液、血浆、器官、组织或细胞用于移植
• 体育活动
  • 活动水平应与因子水平、肌肉力量和活动范围相适应
  • 应由物理治疗师评估并提供个性化指导
  • 应了解因子水平与运动出血风险的关系
  • 高强度运动可使ALT升高，治疗后6-12个月需根据实验室检查结果调整运动计划
• 与患者组织保持联系
• 基因治疗登记处

讨论

• 该章标志着基因治疗标准化和安全性的重要进展
• 采用动态指南模式的意义
• 对血友病患者的作用

指南局限性

• 缺乏头对头随机临床试验
• 可能未涵盖所有潜在问题
• 可能无法反映全球医疗系统差异
• 部分建议在资源匮乏地区不可行
• 证据基础变化快
• 未考虑成本效益

实施

• 实施的重要性
• 障碍与促进因素
• 评估实施情况：可通过HTC和临床医生的采用率、利益相关者的知识和意识等
• 评估实施影响：可通过临床结果、临床实践一致性等
• 测量频率建议：建议每年进行全面评估，定期监测进展
• 开发实施工具并发布在WFH指南中心，提供教育材料和机会，提供语言翻译

需要更多研究的领域

• 资格、筛查和适用性：扩大患者群体的资格、筛查和适用性研究
• 输注后研究
  • 确认和了解皮质类固醇对FVIII、FIX和ALT水平影响的研究
  • 使用替代免疫抑制剂的研究
  • 预测个体对AAV基因治疗反应的生物标志物研究
  • 更具代表性人群的真实世界证据研究
  • 输注时存在AAV抗体患者的疗效和安全性研究
  • 长期肝脏健康和肝细胞癌的真实世界研究
  • 基因治疗后FVIII和FIX抑制剂发展的真实世界研究
  • 研究因子活性随时间丧失的原因
  • 研究FVIII过度表达的可能危险因素
  • 与按需和预防治疗方案相比，更大人群生活质量改善的真实世界研究
  • 不同国家基因治疗长期成本效益的真实世界研究

方法学

• 基于证据和可信共识声明（TCBS）的双方法开发
• 专家小组分为两个工作组，再细分小组起草建议
• 制定临床问题，采用PICO框架进行文献搜索
• 采用修改的德尔菲法达成共识
• 最终手稿经过全面审查
• 采用实时指南模型进行更新，由WFH相关人员监督
• 征求公众对指南的意见并公开回应
• 可信共识声明过程
• 专家组的组成与功能
  • 利益冲突
  • 专家组工作流程
• 证据生成与证据总结的制定
• 通过改良德尔菲法达成正式共识
• 手稿的开发与审查
• 未来方法：动态指南模式